Antikoagulancia: základní léky

Komplikace způsobené trombózou cév - hlavní příčinou úmrtí při kardiovaskulárních onemocněních. Proto se v moderní kardiologii přikládá velký význam prevenci vzniku trombózy a embolie (okluze) cév. Koagulace krve ve své nejjednodušší formě může být reprezentována jako interakce dvou systémů: krevních destiček (buněk odpovědných za tvorbu krevní sraženiny) a proteinů rozpuštěných v krevních plazmě - koagulačních faktorech, při jejichž působení se tvoří fibrin. Výsledný trombus sestává z konglomerátu destiček zapletených do fibrinových vláken.

Dvě skupiny léčiv se používají k prevenci tvorby krevních sraženin: antiagregační látky a antikoagulancia. Antiagregační činidla inhibují tvorbu krevních sraženin. Antikoagulancia blokuje enzymatické reakce vedoucí k tvorbě fibrinu.

V našem článku se budeme zabývat hlavními skupinami antikoagulancií, indikacemi a kontraindikacemi pro jejich použití, vedlejšími účinky.

Klasifikace

V závislosti na místě použití se rozlišují antikoagulancia přímé a nepřímé akce. Přímé antikoagulancia inhibují syntézu trombinu, inhibují tvorbu fibrinu z fibrinogenu v krvi. Antikoagulancia nepřímé akce inhibují tvorbu krevních koagulačních faktorů v játrech.

Přímé koagulanty: heparin a jeho deriváty, přímé inhibitory trombinu, jakož i selektivní inhibitory faktoru Xa (jeden z faktorů srážení krve). Nepřímé antikoagulancia zahrnují antagonisty vitaminu K.

  1. Antagonisté vitaminu K:
    • Fenindion (fenilin);
    • Warfarin (warfarex);
    • Acenokumarol (syncumar).
  2. Heparin a jeho deriváty:
    • Heparin;
    • Antithrombin III;
    • Dalteparin (fragmin);
    • Enoxaparin (anfibra, hemapaksan, clexane, enixum);
    • Nadroparin (fraxiparin);
    • Parnaparin (Fluxum);
    • Sulodexid (Angioflux, Wessel Due f);
    • Bemiparin (Cybor).
  3. Přímé inhibitory trombinu:
    • Bivalirudin (angiox);
    • Dabigatranetexilát (Pradax).
  4. Selektivní inhibitory faktoru Xa:
    • Apiksaban (Eliquis);
    • Fondaparinux (arixtra);
    • Rivaroxaban (xarelto).

Antagonisté vitaminu K

Nepřímé antikoagulancia jsou základem prevence trombotických komplikací. Jejich tabletová forma může být užívána dlouhodobě ambulantně. Bylo prokázáno, že použití nepřímých antikoagulancií snižuje výskyt tromboembolických komplikací (srdeční infarkt, mrtvice) během fibrilace síní a přítomnosti umělé srdeční chlopně.

Fenilin se v současné době nepoužívá kvůli vysokému riziku nežádoucích účinků. Sincumar má dlouhou dobu působení a hromadí se v těle, takže se používá zřídka kvůli obtížnosti kontroly terapie. Nejběžnějším lékem ze skupiny antagonistů vitamínu K je warfarin.

Warfarin se liší od ostatních nepřímých antikoagulancií svým časným účinkem (10 až 12 hodin po požití) a rychlým ukončením nežádoucích účinků při nižších dávkách nebo vysazení léčiva.

Mechanismus účinku je spojen s antagonismem tohoto léku a vitaminu K. Vitamin K se podílí na syntéze některých faktorů srážení krve. Pod vlivem warfarinu je tento proces narušen.

Warfarin se předepisuje, aby se zabránilo tvorbě a růstu žilních krevních sraženin. Používá se k dlouhodobé terapii fibrilace síní a v přítomnosti intrakardiálního trombu. Za těchto podmínek se významně zvyšuje riziko infarktu myokardu a mrtvice spojené s blokádou krevních cév s oddělenými sraženinami. Warfarin pomáhá předcházet těmto závažným komplikacím. Tento lék se často používá po infarktu myokardu, aby se zabránilo opakované koronární katastrofě.

Po protetických srdečních chlopních je nutné užívat warfarin nejméně několik let po operaci. Je to jediné antikoagulační činidlo používané k prevenci tvorby krevních sraženin na umělých srdečních chlopních. Trvalé užívání tohoto přípravku je nezbytné pro některý trombofilní syndrom, zejména antifosfolipidový syndrom.

Warfarin je předepisován pro dilatované a hypertrofické kardiomyopatie. Tato onemocnění jsou doprovázena expanzí dutin srdce a / nebo hypertrofií jeho stěn, což vytváří předpoklady pro tvorbu intrakardiálních trombů.

Při léčbě warfarinem je nutné hodnotit její účinnost a bezpečnost sledováním INR - mezinárodního normalizovaného poměru. Tento ukazatel se odhaduje každých 4 - 8 týdnů přijetí. Na pozadí léčby by INR měla být 2,0 - 3,0. Udržení normální hodnoty tohoto ukazatele je velmi důležité pro prevenci krvácení na jedné straně a pro zvýšení srážlivosti krve na straně druhé.

Některé potraviny a bylinky zvyšují účinek warfarinu a zvyšují riziko krvácení. Jedná se o brusinky, grapefruity, česnek, kořen zázvoru, ananas, kurkuma a další. Oslabte antikoagulační účinek léčivé látky obsažené v listech zelí, růžičkových kapustách, čínském zelí, řepě, petrželce, špenátu, salátu. Pacienti užívající warfarin, nemůžete odmítnout z těchto přípravků, ale pravidelně je v malých množstvích, aby se zabránilo náhlým výkyvům léku v krvi.

Vedlejší účinky zahrnují krvácení, anémii, lokální trombózu, hematom. Aktivita nervového systému může být narušena vývojem únavy, bolestí hlavy, poruchami chuti. Někdy je nevolnost a zvracení, bolest břicha, průjem, abnormální jaterní funkce. V některých případech je postižena kůže, objeví se fialové barvivo na nohou, parestézie, vaskulitida a chlad končetin. Možná vývoj alergické reakce ve formě svědění, kopřivky, angioedému.

Warfarin je kontraindikován v těhotenství. Neměl by být předepisován za žádných stavů spojených s hrozbou krvácení (trauma, operace, ulcerace vnitřních orgánů a kůže). Nepoužívá se pro aneuryzma, perikarditidu, infekční endokarditidu, těžkou hypertenzi. Kontraindikací je nemožnost adekvátní laboratorní kontroly z důvodu nedostupnosti laboratoře nebo osobnostních charakteristik pacienta (alkoholismus, dezorganizace, senilní psychóza atd.).

Heparin

Jedním z hlavních faktorů zabraňujících srážení krve je antitrombin III. Nefrakcionovaný heparin se k němu váže v krvi a několikrát zvyšuje aktivitu jeho molekul. V důsledku toho jsou potlačeny reakce zaměřené na tvorbu krevních sraženin v cévách.

Heparin byl používán více než 30 let. Dříve se injikovala subkutánně. Nyní se má za to, že nefrakcionovaný heparin by měl být podáván intravenózně, což usnadňuje sledování bezpečnosti a účinnosti léčby. Pro subkutánní podání se doporučují nízkomolekulární hepariny, o kterých budeme diskutovat níže.

Heparin se nejčastěji používá k prevenci tromboembolických komplikací při akutním infarktu myokardu, včetně trombolýzy.

Laboratorní kontroly zahrnují stanovení aktivovaného parciálního času srážení tromboplastinu. Na pozadí léčby heparinem po 24–72 hodinách by mělo být 1,5–2krát více než počáteční. Je také nutné kontrolovat počet krevních destiček v krvi, aby nedošlo k vynechání vývoje trombocytopenie. Terapie heparinem trvá obvykle 3 až 5 dnů s postupným snižováním dávky a dalším rušením.

Heparin může způsobit hemoragický syndrom (krvácení) a trombocytopenii (snížení počtu krevních destiček v krvi). Při jeho dlouhodobém užívání ve velkých dávkách je pravděpodobný vznik alopecie (alopecie), osteoporózy a hypoaldosteronismu. V některých případech dochází k alergickým reakcím a ke zvýšení hladiny alaninaminotransferázy v krvi.

Heparin je kontraindikován u hemoragického syndromu a trombocytopenie, žaludečních vředů a dvanáctníkových vředů, krvácení z močových cest, perikarditidy a akutní srdeční aneuryzma.

Nízkomolekulární hepariny

Dalteparin, enoxaparin, nadroparin, parnaparin, sulodexid, bemiparin se získávají z nefrakcionovaného heparinu. Od těchto se liší menší velikostí molekuly. To zvyšuje bezpečnost léků. Účinek se stává delší a předvídatelnější, takže použití nízkomolekulárních heparinů nevyžaduje laboratorní monitorování. Může být prováděna pomocí fixních dávek - injekčních stříkaček.

Výhodou heparinů s nízkou molekulovou hmotností je jejich účinnost při subkutánním podání. Kromě toho mají výrazně nižší riziko vedlejších účinků. Proto v současné době deriváty heparinu vytěsňují heparin z klinické praxe.

Nízkomolekulární hepariny se používají k prevenci tromboembolických komplikací během chirurgických operací a hluboké žilní trombózy. Používají se u pacientů, kteří jsou na lůžku a mají vysoké riziko těchto komplikací. Kromě toho jsou tyto léky široce předepisovány pro nestabilní anginu pectoris a infarkt myokardu.

Kontraindikace a nežádoucí účinky této skupiny jsou stejné jako u heparinu. Závažnost a četnost vedlejších účinků je však mnohem menší.

Přímé inhibitory trombinu

Přímé inhibitory trombinu, jak již název napovídá, přímo inaktivují trombin. Současně inhibují aktivitu krevních destiček. Použití těchto léčiv nevyžaduje laboratorní monitorování.

Bivalirudin se podává intravenózně při akutním infarktu myokardu, aby se zabránilo tromboembolickým komplikacím. V Rusku tento lék dosud nebyl aplikován.

Dabigatran (Pradaksa) je tabletovaný přípravek pro snížení rizika trombózy. Na rozdíl od warfarinu neinteraguje s jídlem. Studie pokračují v léčbě tohoto léku v případě konstantní fibrilace síní. Lék je schválen pro použití v Rusku.

Selektivní inhibitory faktoru Xa

Fondaparinux se váže na antitrombin III. Takový komplex intenzivně inaktivuje faktor X a snižuje intenzitu tvorby trombu. On je jmenován subkutánně v akutním koronárním syndromu a žilní trombóze, včetně plicní embolie. Lék nezpůsobuje trombocytopenii a nevede k osteoporóze. Laboratorní kontrola jeho bezpečnosti není nutná.

Fondaparinux a bivalirudin jsou zvláště indikovány u pacientů se zvýšeným rizikem krvácení. Snížením frekvence krevních sraženin v této skupině pacientů tato léčiva významně zlepšují prognózu onemocnění.

Fondaparinux se doporučuje pro akutní infarkt myokardu. Nelze jej použít pouze s angioplastikou, protože zvyšuje riziko vzniku krevních sraženin v katétrech.

Klinické studie inhibitorů faktoru Xa ve formě tablet.

Mezi nejčastější vedlejší účinky patří anémie, krvácení, bolesti břicha, bolesti hlavy, svědění, zvýšená aktivita transamináz.

Kontraindikace - aktivní krvácení, těžké selhání ledvin, nesnášenlivost na složky léčiva a infekční endokarditida.

Klasifikace, mechanismus účinku nepřímých antikoagulancií

Nepřímé antikoagulancia (perorální antikoagulancia) jsou antagonisty vitamínu K (druhé jméno je přijímáno v anglické jazykové literatuře a je stále více a více rozšířeno v ruské lékařské literatuře)

Podle chemické struktury jsou nepřímé antikoagulancia rozdělena do tří hlavních skupin:

  • ? monocoumarins - warfarin, markumar, syncumar;
  • ? Dikumariny - Dikumarin, tromeksan;
  • ? indandions - fenylin, dipaxin, omefin. Drogy třetí skupiny jsou celosvětově zastaralé kvůli nestabilitě jejich působení, toxicitě a řadě závažných vedlejších účinků.

V závislosti na rychlosti nástupu hypokoagulačního účinku je doba trvání účinků AED rozdělena na:

A - pro vysoce kumulativní s dlouhou dobou účinku (syncumar, dicoumarin),

B - přípravky s průměrnými kumulativními vlastnostmi (neodicoumarin); In-speed (10-12 hodin od začátku recepce) s krátkým efektem (asi dva dny). Mezi tyto látky patří warfarin - s časným hypokoagulačním účinkem (ve srovnání s jinými kumariny) a rychlá eliminace negativních projevů se snížením dávky nebo jejím úplným vysazením [5,6].

Mechanismus antikoagulačního působení kumarinů, jakož i derivátů indandionu je dobře studován. Spočívá v kompetitivním antagonismu nepřímých antikoagulancií s vitaminem K1.

Je známo, že mnoho faktorů krevního koagulačního systému je syntetizováno v játrech a ve většině případů dochází k jejich biosyntéze bez účasti v tuku rozpustného vitaminu K. Syntéza pouze čtyř koagulačních faktorů (protrombin, faktory VII, IX a X), stejně jako dva antikoagulační proteiny (protein C a S). Vitamin K je klíčovým kofaktorem v karboxylační reakci těchto šesti faktorů srážení nebo antikoagulace, v důsledku čehož jsou konvertovány na aktivní proteiny.

Bylo zjištěno, že v játrech je vitamín K přítomen alespoň ve třech různých formách. Vitamin K1 (chinon) sám o sobě nemá biologickou aktivitu. Aktivuje se až po regeneraci hydrochinonové formy, která se vyskytuje v jaterních mikrozomech působením chinon reduktázy. V procesu karboxylace proteinů závislých na vitamínu K je vitamin K-hydrochinon přeměněn na vitamín K-epoxid, který je opět přeměněn působením epoxidové reduktázy na vitamin K-chinon. Tři známé formy vitaminu K 1 se tedy soustavně proměňují v jeden z nich, což tvoří cyklus vitaminu K.

Nepřímé antikoagulancia interferují s fungováním cyklu vitaminu K, inhibují aktivitu vitaminu K-epoxid reduktázy a případně chinon reduktázy. Současně nedochází k tvorbě aktivní formy vitaminu K 1 a v důsledku toho klesá syntéza všech čtyř faktorů srážení závislých na vitaminu K [2,5].

Rychlost, s jakou se plazmatické koncentrace koagulačních faktorů závislých na vitaminu K po zahájení antikoagulační léčby snižují, závisí na jejich T 1/2, který je pro protrombin (tj. Faktor II) v rozmezí od 80 do 120 h, pro faktory IX a X - 20 až 30 hodin a pro faktor VII - 3 až 7 hodin.

Po latentním období, které je odlišné pro každý z nepřímých antikoagulantů, začíná protrombinový čas, který se obvykle používá ke kontrole antikoagulační terapie, zvyšovat. K tomuto nárůstu dochází zejména v důsledku snížení koncentrace faktoru VII, který má nejnižší hodnotu T 1/2, koncentrace dalších faktorů srážení závislých na vitaminu K v krevní plazmě se snižuje pomaleji, protože jejich T 1/2 je delší. Po 3–7 dnech pokles koncentrace všech čtyř faktorů srážení závislých na vitaminu K dosahuje téměř stejné úrovně, což je důležité pro účinnou antikoagulační terapii trombózy (břišní).

Obecně může být mechanismus účinku nepřímých antikoagulancií znázorněn na obr. 1. Obr.

Obrázek 1. Mechanismus účinku antikoagulancií

Použití IDA je indikováno, pokud je to nutné pro dlouhodobou a kontinuální antikoagulační terapii nebo profylaxi v přítomnosti nebo hrozbě recidivující žilní trombózy různé lokalizace, zejména s vysokou ileofemorální trombózou a pánevní žilní trombózou, které určují vysoké riziko.

Kontinuální dlouhodobé užívání přípravku AND je indikováno pro paroxyzmální nebo permanentní fibrilaci síní (zejména aterosklerotickou genezi) a v případech intra-atriálního trombu, což je vysoký rizikový faktor pro rozvoj mozkových příhod.

Dlouhodobé užívání AED je indikováno pro protetické srdeční chlopně, kdy je pravděpodobnost tromboembolických komplikací velmi vysoká, zejména v prvních letech po protetice. Celoživotní antitrombotická léčba je indikována u řady dědičných nebo získaných trombofilií: deficitu antitrombinu III, antifosfolipidového syndromu.

Dlouhodobé užívání AED je indikováno v kombinaci s kardio-selektivními b-blokátory při léčbě dilatovaných a hypertrofických kardiopatií, protože paralelně s progresí srdečního selhání existuje vysoké riziko vzniku intrakardiálních trombů a v důsledku toho ischemických mozkových příhod různých vnitřních orgánů. Podobně prodloužené (nejméně 3 měsíce) užívání ANDE je prokázáno po použití heparinů u ortopedických pacientů po plastických končetinách, při léčbě zlomenin kostí (zejména dolních končetin) a imobilizovaných pacientů za účelem prevence [1,8].

Přímo působící antikoagulancia: indikace a kontraindikace. Přehled fondů

Antikoagulancia jsou jednou ze skupin léků, které ovlivňují krevní koagulační systém a zabraňují tvorbě krevních sraženin v krevních cévách. V závislosti na mechanismu účinku jsou tyto léky obvykle rozděleny do 2 podskupin: přímé a nepřímé antikoagulancia. Níže hovoříme o první skupině antikoagulancií - přímé akci.

Systém srážení krve: základní fyziologie

Koagulace krve je kombinací fyziologických a biochemických procesů zaměřených na zastavení krvácení, které začalo dříve. Jedná se o ochrannou reakci těla, která zabraňuje masivní ztrátě krve.

Koagulace krve probíhá ve dvou fázích:

  • primární hemostáza;
  • enzymatická koagulace.

Primární hemostáza

Do tohoto komplexního fyziologického procesu jsou zapojeny tři struktury: cévní stěna, centrální nervový systém a krevní destičky. Když je poškozena cévní stěna a začíná krvácení, hladké svaly, které jsou v ní umístěny kolem místa perforace, jsou stlačeny a křeče cév. Povaha této události je reflex, to znamená, že nastane nedobrovolně, po odpovídajícím signálu nervového systému.

Dalším krokem je adheze (lepení) destiček na místo poškození cévní stěny a agregace (vazby) mezi nimi. Po 2-3 minutách se krvácení zastaví, protože místo poranění je zaneseno krevní sraženinou. Tento trombus je však stále volný a krevní plazma v místě poranění je stále tekutá, takže za určitých podmínek se může vyvinout krvácení s novou silou. Podstatou další fáze primární hemostázy je, že krevní destičky procházejí řadou metamorfóz, v důsledku čehož jsou z nich uvolňovány 3 faktory srážení krve: jejich interakce vede ke vzniku trombinu a začíná řada chemických reakcí - enzymatická koagulace.

Enzymatická koagulace

Když se objeví stopy trombinu v oblasti poškození cévní stěny, objeví se kaskáda reakcí interakce faktorů koagulace tkání s krví, objevuje se další faktor - tromboplastin, který interaguje se speciální látkou protrombin za vzniku aktivního trombinu. K této reakci dochází také za účasti vápenatých solí, přičemž trombin interaguje s fibrinogenem a tvoří se fibrin, což je nerozpustná látka - sraženiny vlákniny.

Dalším stupněm je komprese nebo retrakce krevní sraženiny, která je dosažena jeho zhutněním, stlačením, což má za následek oddělení transparentního kapalného séra.
Poslední fází je rozpouštění nebo lýza dříve vytvořeného trombu. Během tohoto procesu mezi sebou navzájem interaguje mnoho látek a výsledkem je přítomnost enzymu fibrinolysinu v krvi, zničení fibrinového vlákna a jeho přeměna na fibrinogen.
Je třeba poznamenat, že část látek podílejících se na procesech koagulace vzniká v játrech s přímou účastí vitamínu K: nedostatek tohoto vitamínu vede k porušování procesů koagulace.

Indikace a kontraindikace při použití antikoagulancií s přímým účinkem

Používejte léky této skupiny v následujících situacích:

  • zabránit tvorbě krevních sraženin nebo omezit jejich lokalizaci během různých chirurgických zákroků, zejména na srdci a krevních cévách;
  • v případě progresivní anginy pectoris a akutního infarktu myokardu;
  • s embolií a trombózou hlubokých žil a periferních tepen, cév mozku, očí, plicních tepen;
  • s diseminovanou intravaskulární koagulací;
  • za účelem prevence srážení krve v řadě laboratorních vyšetření;
  • k udržení snížené srážlivosti krve během hemodialýzy nebo kardiopulmonálního bypassu.

Každý z přímých antikoagulancií má své vlastní kontraindikace pro použití, především tyto:

Doporučuje se být opatrný při předepisování těchto léků velmi vyčerpaným pacientům, během těhotenství, během prvních 3 - 8 dnů po porodu nebo po operaci, v případě vysokého krevního tlaku.

Klasifikace přímo působících antikoagulancií

V závislosti na vlastnostech struktury a mechanismu účinku jsou léky této skupiny rozděleny do 3 podskupin:

  • nefrakcionované heparinové přípravky (heparin);
  • léky s nízkomolekulárním heparinem (Nadroparin, Enoxaparin, Dalteparin a další);
  • heparinoidy (Sulodexide, pentosan polysulfát);
  • přímé inhibitory trombinu - hirudinové přípravky.

Nefrakcionované preparáty heparinu

Hlavním zástupcem této třídy léků je heparin.
Antitrombotický účinek tohoto léčiva je schopnost jeho řetězců inhibovat hlavní koagulační enzym, trombin. Heparin se váže na koenzym - antitrombin III, v důsledku čehož se aktivně váže na skupinu faktorů srážení plazmy, což snižuje jejich aktivitu. Se zavedením heparinu ve velkém dávkování také inhibuje přeměnu fibrinogenu na fibrin.

Kromě výše uvedeného má tato látka řadu dalších účinků:

  • zpomaluje agregaci a adhezi destiček, leukocytů a erytrocytů;
  • snižuje stupeň vaskulární permeability;
  • zlepšuje krevní oběh v sousedních cévách, kolaterály;
  • snižuje spazmus cévní stěny.

Heparin se vyrábí ve formě injekčního roztoku (1 ml roztoku obsahuje 5 000 U účinné složky) a také ve formě gelů a mastí pro místní použití.

Heparin se podává subkutánně, intramuskulárně a intravenózně.

Lék působí rychle, ale, bohužel, relativně krátce - jedinou intravenózní injekcí, začne působit téměř okamžitě a účinek trvá 4-5 hodin. Při zavádění do svalu se účinek vyvíjí za půl hodiny a trvá až 6 hodin, při subkutánní injekci - za 45-60 minut a až 8 hodin.

Heparin je často předepisován samostatně, ale v kombinaci s fibrinolytiky a antitrombocyty.
Dávky jsou individuální a závisí na povaze a závažnosti onemocnění, jakož i na jeho klinických projevech a laboratorních parametrech.

Působení heparinu musí být kontrolováno stanovením parciálního tromboplastinového času aktivovaného APTT - nejméně jednou za 2 dny během prvního týdne terapie a poté méně často - jednou za 3 dny.

Vzhledem k tomu, že rozvoj hemoragického syndromu je možný na pozadí zavedení tohoto léku, měl by být podáván pouze v nemocnici pod neustálým dohledem zdravotnického personálu.
Kromě krvácení může heparin vyvolat rozvoj alopecie, trombocytopenie, hyper aldosteronismu, hyperkalemie a osteoporózy.

Přípravky heparinu pro místní použití jsou Lioton, Linoven, Thrombophob a další. Používají se k profylaxi a také při komplexní léčbě chronické žilní insuficience: zabraňují tvorbě krevních sraženin v safenózních žilách dolních končetin a také snižují otoky končetin, eliminují jejich závažnost a snižují závažnost bolesti.

Přípravky s nízkým molekulárním heparinem

Jedná se o novou generaci léků s vlastnostmi heparinu, ale s řadou příznivých vlastností. Inaktivací faktoru Xa je pravděpodobnější, že sníží riziko vzniku krevních sraženin, zatímco jejich antikoagulační aktivita je méně výrazná, což znamená, že krvácení je méně pravděpodobné. Kromě toho jsou nízkomolekulární hepariny lépe absorbovány a trvají déle, to znamená, že k dosažení tohoto účinku je zapotřebí menší dávka léčiva a menší počet injekcí. Kromě toho způsobují osteoporózu a trombocytopenii pouze ve výjimečných případech, velmi vzácně.

Hlavní zástupci nízkomolekulárních heparinů jsou Dalteparin, Enoxaparin, Nadroparin, Bemiparin. Zvažte každý z nich podrobněji.

Dalteparin (Fragmin)

Srážení krve se mírně zpomaluje. Potlačí agregaci, prakticky neovlivňuje adhezi. Kromě toho má do jisté míry imunosupresivní a protizánětlivé vlastnosti.
K dispozici ve formě injekčního roztoku.

Lék se vstřikuje do žíly nebo subkutánně. Intramuskulární injekce je zakázána. Dávkování podle schématu, v závislosti na onemocnění a závažnosti pacienta. S použitím dalteparinu je možný pokles hladiny krevních destiček v krvi, vývoj krvácení, stejně jako lokální a obecné alergické reakce.
Kontraindikace jsou podobné kontraindikacím jiných léčiv ze skupiny přímo působících antikoagulancií (uvedených výše).

Enoxaparin (Clexane, Novoparin, Flenox)

Po subkutánním podání se rychle a úplně vstřebává do krve. Maximální koncentrace je zaznamenána za 3-5 hodin. Eliminační poločas je více než 2 dny. Vylučuje se močí.

K dispozici ve formě injekčního roztoku. Injikuje se zpravidla subkutánně v oblasti břišní stěny. Podaná dávka závisí na onemocnění.
Vedlejší účinky jsou standardní.
Nepoužívejte tento lék u pacientů náchylných k bronchospasmu.

Nadroparin (Fraxiparin)

Kromě přímého antikoagulačního působení má také imunosupresivní a protizánětlivé účinky. Navíc snižuje hladinu β-lipoproteinů a cholesterolu v krvi.
Po subkutánním podání je absorbován téměř úplně, maximální koncentrace léčiva v krvi je zaznamenána po 4-6 hodinách, poločas je 3,5 hodiny v primárním a 8-10 hodin při opakovaném podání nadroparinu.

Zpravidla se injikuje do vlákna břicha: subkutánně. Frekvence podávání je 1-2 krát denně. V některých případech se používá intravenózní podání pod kontrolou parametrů srážení krve.
Dávkování je závislé na patologii.
Vedlejší účinky a kontraindikace jsou podobné účinkům jiných léčiv v této skupině.

Bemiparin (Cybor)

Má výrazný antikoagulační a mírný hemoragický účinek.

Po subkutánním podání se léčivo rychle a úplně vstřebává do krve, kde je jeho maximální koncentrace zaznamenána za 2-3 hodiny. Poločas rozpadu léčiva je 5-6 hodin. Pokud jde o způsob chovu dnes, nejsou žádné informace.

Uvolňování formy - injekční roztok. Způsob podání je subkutánní.
Dávky a trvání léčby závisí na závažnosti onemocnění.
Vedlejší účinky a kontraindikace jsou uvedeny výše.

Nedoporučuje se užívat lék současně s jinými antikoagulancii, nesteroidními protizánětlivými léky, systémovými glukokortikoidy a dextranem: všechny tyto léky zvyšují účinek bemiparinu, který může způsobit krvácení.

Heparinoidy

Jedná se o skupinu mukopolysacharidů polosyntetického původu, která má vlastnosti heparinu.
Přípravky této třídy působí výhradně na faktor Xa, bez ohledu na angiotensin III. Mají antikoagulační, fibrinolytický účinek a účinek snižující lipidy.

Zpravidla se používají k léčbě pacientů s angiopatií způsobených zvýšenými hladinami glukózy v krvi: v případě diabetes mellitus. Kromě toho se používají k prevenci trombózy během hemodialýzy a během chirurgických operací. Používají se také při akutních, subakutních a chronických onemocněních aterosklerotické, trombotické a tromboembolické povahy. Zvýšení antianginózního účinku léčby pacientů s anginou pectoris (to znamená snížení závažnosti bolesti). Hlavními zástupci této skupiny léčiv jsou sulodexin a pentosan polysulfát.

Sulodexin (Wessel Due F)

K dispozici ve formě kapslí a injekčního roztoku. Doporučuje se podávat intramuskulárně po dobu 2-3 týdnů, poté perorálně po dobu dalších 30-40 dnů. Průběh léčby je 2krát ročně a častěji.
Během podávání léku je možné nevolnost, zvracení, bolest žaludku, hematomy v místě vpichu injekce a alergické reakce.
Kontraindikace jsou časté u heparinových léků.

Pentosan Polysulfate

Tablety uvolňující formu a injekční roztok.
Způsob podání a dávkování se liší v závislosti na charakteristikách onemocnění.
Při požití v malých množstvích: jeho biologická dostupnost je pouze 10%, v případě subkutánního nebo intramuskulárního podání bývá biologická dostupnost 100%. Maximální koncentrace v krvi je zaznamenána během 1-2 hodin po požití, poločas je roven dny nebo více.
Zbytek léku je podobný jiným lékům antikoagulační skupiny.

Hirudinové přípravky

Látka vylučovaná slinnými žlázami pijavice, hirudin, má antitrombotické vlastnosti podobné heparinovým přípravkům. Jeho mechanismus účinku je vázat se přímo na trombin a nevratně ho inhibovat. Má částečný účinek na jiné faktory srážení krve.

Není to tak dávno, kdy byly vyvinuty léky na bázi hirudinu - Piyavit, Revask, Girolog, Argatroban, ale nedostaly se široce rozšířeného použití, takže doposud neexistují žádné nahromaděné klinické zkušenosti s jejich užíváním.

Chtěli bychom samostatně říci o dvou relativně nových lécích s antikoagulačním účinkem - to je fondaparinux a rivaroxaban.

Fondaparinux (Arixtra)

Tento lék má antitrombotický účinek selektivní inhibicí faktoru Xa. Jakmile se fondaparinux dostane do organismu, váže se na antithrombin III a několikrát zvyšuje neutralizaci faktoru Xa. V důsledku toho je proces koagulace přerušen, trombin se netvoří, a proto se nemůže vytvořit tromb.

Po subkutánním podání se rychle a úplně vstřebává. Po jednorázové injekci léku je jeho maximální koncentrace v krvi zaznamenána po 2,5 hodině. V krvi se váže na antitrombin II, který určuje jeho účinek.

Vylučuje se hlavně nezměněnou močí. Poločas je 17 až 21 hodin v závislosti na věku pacienta.

K dispozici ve formě injekčního roztoku.

Způsob podání je subkutánní nebo intravenózní. Intramuskulární se nepoužije.

Dávka léčiva závisí na typu patologie.

Pacienti se sníženou funkcí ledvin vyžadují úpravu dávky přípravku Arikstry v závislosti na clearance kreatininu.

Pacienti s výrazným snížením funkce jater, lék se používají velmi opatrně.
Přípravek by neměl být užíván současně s léky, které zvyšují riziko krvácení.

Rivaroxaban (Xarelto)

Tento lék má vysokou selektivitu vůči faktoru Xa, který inhibuje jeho aktivitu. Vyznačuje se vysokou biologickou dostupností (80-100%), když se užívá orálně (to znamená, že se dobře vstřebává v gastrointestinálním traktu, když se užívá orálně).

Maximální koncentrace rivaroxabanu v krvi je zaznamenána za 2-4 hodiny po jednorázovém požití.

Vylučuje se z těla v polovině močí, napůl s fekální hmotou. Poločas je v rozmezí 5-9 až 11-13 hodin, v závislosti na věku pacienta.

Forma vydání - pilulky.
Požití, bez ohledu na jídlo. Stejně jako u jiných přímých antikoagulancií se dávkování léku liší v závislosti na typu onemocnění a jeho závažnosti.

Užívání rivaroxabanu se nedoporučuje u pacientů léčených některými antimykotiky nebo léky proti HIV, protože mohou zvýšit koncentraci přípravku Xarelto v krvi, což může způsobit krvácení.

Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin vyžadují úpravu dávky rivaroxabanu.
Ženy v reprodukčním věku by měly být spolehlivě chráněny před těhotenstvím v průběhu léčby tímto lékem.

Jak vidíte, moderní farmakologický průmysl nabízí významnou volbu přímo působících antikoagulancií. V žádném případě samozřejmě nemůžete samy léčit, všechny léky, jejich dávkování a dobu užívání určuje pouze lékař, a to na základě závažnosti onemocnění, věku pacienta a dalších významných faktorů.

Který lékař kontaktovat

Přímé antikoagulancia předepisuje kardiolog, flebolog, angiolog nebo cévní chirurg, stejně jako specialista na hemodialýzu (nefrolog) a hematolog.

Antikoagulancia přímých a nepřímých účinků - základní léky v medicíně

Antikoagulanty jsou chemikálie, které mohou měnit viskozitu krve, zejména inhibovat procesy srážení.

V závislosti na antikoagulační skupině ovlivňuje syntézu určitých látek v těle, které jsou zodpovědné za viskozitu krve a její schopnost tvořit krevní sraženiny.

Existují antikoagulancia přímé a nepřímé akce. Antikoagulanty mohou být ve formě tablet, injekcí a mastí.

Některá antikoagulancia jsou schopna působit nejen in vivo, tj. Přímo v těle, ale také in vitro - aby ukázaly své schopnosti ve zkumavce s krví.

Antikoagulancia v lékařství

Co je to antikoagulancia v medicíně a jaké místo zaujímá?

Antikoagulant jako lék se objevil po dvacátých letech dvacátého století, kdy byl objeven dikoumarol, antikoagulant nepřímé akce. Od té doby začaly studie o této látce a dalších, které mají podobný účinek.

V důsledku toho se po určitých klinických studiích v medicíně začaly používat léky na bázi těchto látek a nazývaly se antikoagulancia.

Použití antikoagulancií není určeno pouze k léčbě pacientů.

Vzhledem k tomu, že některá antikoagulancia mají schopnost provádět své účinky in vitro, používají se v laboratorní diagnostice, aby se zabránilo srážení vzorků krve. Antikoagulancia se někdy používá při deratizaci.

Účinek drogové skupiny na tělo

V závislosti na antikoagulační skupině se jeho účinek mírně liší.

Přímé antikoagulancia

Hlavním účinkem přímých antikoagulancií je inhibice tvorby trombinu. K inaktivaci faktorů IXa, Xa, XIa, XIIa a také kallekreinu dochází.

Aktivita hyaluronidázy je inhibována, ale zároveň se zvyšuje propustnost cév mozku a ledvin.

Spolu s tím se snižuje hladina cholesterolu, beta-lipoproteinů, zvyšuje se aktivita lipoproteinové lipázy a je potlačena interakce T- a B-lymfocytů. Mnoho přímých antikoagulancií vyžaduje monitorování INR a dalších kontrol srážlivosti krve, aby se zabránilo vnitřnímu krvácení.

Nepřímé léky

Nepřímé antikoagulancia mají tendenci inhibovat syntézu protrombinu, prokonvertinu, krystalického faktoru a primárního faktoru stewart v játrech.

Syntéza těchto faktorů závisí na koncentraci vitaminu K1, která má schopnost přeměnit se na aktivní formu pod vlivem epoxidové reduktázy. Antikoagulancia mohou blokovat produkci tohoto enzymu, což znamená snížení produkce výše uvedených faktorů srážení.

Klasifikace antikoagulancií

Antikoagulancia jsou rozdělena do dvou hlavních podskupin:

Jejich rozdíl je v tom, že nepřímé antikoagulancia působí na syntézu vedlejších enzymů regulujících srážení krve, tyto léky jsou účinné pouze in vivo. Přímé antikoagulancia jsou schopna působit přímo na trombin a ředit krev v každém nosiči.

Přímé antikoagulancia se dále dělí na:

  • hepariny;
  • nízkomolekulární hepariny;
  • hirudin;
  • hydrocitrát sodný;
  • lepirudin a danaparoid.

Nepřímé antikoagulancia zahrnují látky jako:

Vedou ke kompetitivnímu antagonismu s vitaminem K1. Kromě toho, že porušují cyklus vitaminu K a inhibují aktivitu epoxidové reduktázy, se také předpokládá, že potlačují produkci chinon reduktázy.

Existují také látky jako antikoagulancia, která snižují srážení krve jinými mechanismy. Například citrát sodný, kyselina acetylsalicylová, salicylát sodný.

nepřímé a přímé klasifikace antikoagulancií

Indikace pro použití

Antikoagulancia se používá téměř ve všech případech, kdy existuje riziko vzniku krevní sraženiny, kardiologických onemocnění a cévních onemocnění končetin.

V kardiologii jsou předepsány pro:

  • městnavé srdeční selhání;
  • přítomnost mechanických srdečních chlopní;
  • chronická aneuryzma;
  • arteriální tromboembolismus;
  • parietální trombóza srdečních dutin;
  • velký fokální infarkt myokardu.

V jiných případech jsou antikoagulancia určena k prevenci trombózy:

  • tromboflebitida dolních končetin;
  • křečové žíly;
  • poporodní tromboembolismus;
  • dlouhodobý pobyt v posteli po operaci;
  • ztráta krve (více než 500 ml);
  • kachexie
  • prevence reokluze po angioplastice.

Pokud Vám byl předepsán lék Vazobral, je nutné pro jeho studium použít návod k použití. Vše, co je třeba vědět o léku - kontraindikace, recenze, analogy.

Kontraindikace užívání drogové skupiny

Musí projít kompletním krevním obrazem, analýzou moči, analýzou moču Nechiporenko, fekálním okultním krevním testem, biochemickou analýzou krve a také provést koagulogram a ultrazvuk ledvin.

Antikoagulancia je kontraindikována u následujících onemocnění:

  • intracerebrální aneuryzma;
  • peptické vředové onemocnění trávicího traktu;
  • hypovitaminóza vitaminu K;
  • portální hypertenze;
  • trombocytopenie;
  • leukémie;
  • maligní nádory;
  • selhání ledvin nebo jater;
  • vysoký krevní tlak (nad 180/100);
  • alkoholismus;
  • Crohnova choroba.

Přímo působící antikoagulancia

Hlavním zástupcem přímých antikoagulancií je heparin. Heparin má řetězce sulfatovaných glykosaminoglykanů různých velikostí.

Biologická dostupnost heparinu je dostatečně nízká pro adekvátní dávkování léčiva. To závisí především na skutečnosti, že heparin interaguje s mnoha dalšími látkami v těle (makrofágy, plazmatické proteiny, endothelium).

Léčba heparinem proto nevylučuje možnost vzniku krevní sraženiny. Je také třeba mít na paměti, že krevní sraženina na aterosklerotickém plaku není citlivá na heparin.

Existují také nízkomolekulární hepariny: enoxaparin sodný, deltaparin sodný, nadroparin vápenatý.

Mají však vysoký antitrombotický účinek v důsledku vysoké biologické dostupnosti (99%), tyto látky mají nižší pravděpodobnost hemoroidních komplikací. To je dáno tím, že molekuly nízkomolekulárního heparinu neinteragují s von Willebrandovým faktorem.

Vědci se pokusili znovu vytvořit syntetický hirudin - látku, která je ve slinách pijavic a má přímý antikoagulační účinek, který trvá přibližně dvě hodiny.

Pokusy však byly neúspěšné. Byl však vytvořen lepirudin, rekombinantní derivát hirudinu.

Danaparoid je směs glykosaminoglykanů, která má také antikoagulační účinek. Látka se syntetizuje ze střevní sliznice prasete.

Přípravky představující perorální antikoagulancia a masti s přímým účinkem: t

Nepřímé antikoagulancia

Nepřímé antikoagulancia jsou rozdělena do tří hlavních typů:

Nepřímé antikoagulancia tohoto typu se dlouhodobě používají ke snížení srážlivosti krve.

Jedna z podskupin těchto léčiv má svůj účinek v důsledku snížení faktorů závislých na K v játrech (antagonisté vitamínu K). To zahrnuje takové faktory, jako jsou: protrombin II, VII, X a IX. Snížení hladiny těchto faktorů vede ke snížení hladiny trombinu.

Další podskupina nepřímých antikoagulancií má schopnost snížit tvorbu proteinů antikoagulačního systému (proteiny S a C). Zvláštností této metody je, že účinek na protein se vyskytuje rychleji než na faktorech závislých na K.

A proto se tyto léky používají v případě potřeby, urgentní antikoagulační účinek.

Hlavní zástupci nepřímých antikoagulancií:

  • Sincumar;
  • Neodicoumarin;
  • Phenindione;
  • Warfarin;
  • Fepromaron;
  • Pelentan;
  • Acenmarolol;
  • Thrombostop;
  • Ethyl biscumate.

Přípravky proti destičkám

Jedná se o látky, které jsou schopny snížit agregaci krevních destiček zapojených do tvorby trombu. Často se používají ve spojení s jinými léky, zvyšují a doplňují jejich účinek. Významným zástupcem protidestičkového činidla je kyselina acetylsalicylová (aspirin).

Tato skupina také zahrnuje artritická a vazodilatační léčiva, antispasmodika a krevní náhrady reopiglucinu.

Základní drogy:

  1. Aspirin. Vede k narušení metabolismu kyseliny arachidonové.
  2. Tiklopidin. Léčivo je schopné štěpit FIF2 (fosfatidylinositol-4,5-difosfát) a měnit agregaci destiček.
  3. Klopidogrel (thienopyridin). Struktura je podobná struktuře ticlopidinu, ale samotný lék je méně toxický.
  4. Tirofiban. Nízkomolekulární inhibitor glykoproteinu IIb / IIIa. Má krátké trvání.
  5. Dipyridamol. Vasodilatátor
  6. Abtsiksimab. Skládá se z fragmentů Fab monoklonálních protilátek proti glykoproteinu IIb / IIIa. Má schopnost vázat se na avβ3-integrin.
  7. Eptifibatit. Cyklický peptid narušuje agregaci destiček.

Funkce aplikace

V lékařské praxi se protidestičková činidla používají paralelně s jinými antikoagulanty, například s heparinem.

Aby se dosáhlo požadovaného účinku, zvolí se dávka léčiva a samotného léčiva tak, aby se dosáhlo stejného nebo jiného zvýšení účinku jiného antikoagulačního léčiva.

Nástup účinku antitrombocytárních činidel nastává později než u jednoduchých antikoagulancií, zejména přímého působení. Po zrušení těchto léků nejsou po určitou dobu z těla odstraněny a pokračují ve své činnosti.

Závěry

Od poloviny dvacátého století se v praktickém lékařství používají nové látky, které mohou snížit schopnost krve tvořit krevní sraženinu.

Všechno to začalo, když v jednom sídle krávy začaly umírat na neznámou chorobu, při které jakékoli zranění hospodářských zvířat vedlo k jeho smrti, kvůli nekončícímu krvácení.

Vědci později zjistili, že látku - dikoumarol spotřebovali. Od té doby začala éra antikoagulancií. Během nichž byly zachráněny miliony lidí.

V současné době vývoj více univerzálních nástrojů, které mají minimální počet vedlejších účinků a mají maximální výkon.

Vengerovsky / 50 Antikoagulancia

Antikoagulancia brání tvorbě fibrinových sraženin. Jsou klasifikovány do antikoagulancií přímé a nepřímé akce.

Přímo působící antikoagulancia inaktivují koagulační faktory cirkulující v krvi, jsou účinné ve studii in vitro a jsou používány pro uchovávání krve, léčbu a prevenci tromboembolických onemocnění a komplikací.

Antikoagulancia nepřímého působení (orální) jsou antagonisty vitaminu Ki porušují aktivaci koagulačních faktorů závislých na tomto vitaminu v játrech, jsou účinné pouze in vivo a jsou používány pro terapeutické a profylaktické účely.

PŘÍMÉ ANTIKOAGULANY AKČNÍHO PROSTŘEDÍ (THROMBIN INHIBITORS)

Přímo působící antikoagulancia snižují enzymatickou aktivitu trombinu (koagulačního faktoru IIa) v krvi. Existují dvě skupiny antikoagulancií, v závislosti na mechanismu inhibice trombinu. První skupina je selektivní, specifické inhibitory nezávislé na antitrombinu III (oligopeptidy, hirudin, argatroban). Neutralizují trombin blokováním jeho aktivního centra. Další skupinou je heparin-aktivátor antitrombinu 111.

Polypeptid HIRUDIN (65-66 aminokyselin) slinných pijavic (Hirudo medici-nalis) s molekulovou hmotností asi 7kDa. V současné době se hirudin vyrábí genetickým inženýrstvím. Hirudin selektivně a reverzibilně inhibuje trombin, tvořící stabilní komplex s aktivním centrem, neovlivňuje další faktory srážení krve. Hirudin eliminuje všechny účinky trombinu - přeměnu fibrinogenu na fibrin, aktivaci faktorů V (proaccelerin, plazmatický As-globulin), VIII (antihemofilní globulin), XIII (enzym, který způsobuje prokládání fibrinových vláken), agregaci destiček.

Rekombinantní léčivo hirudin - LEPIRUDIN (REFLUDAN) se získává z kultury kvasinkových buněk. Při aplikaci do žíly prodlužuje lepirudin aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) o 1,5–3 krát. Eliminovány ledvinami (45% ve formě metabolitů). Poločas eliminace v první fázi je 10 minut, ve druhé fázi 1,3 hodiny. Používá se jako další lék pro trombolytickou léčbu akutního infarktu myokardu, pro léčbu nestabilní anginy pectoris a prevenci tromboembolických komplikací u ortopedických pacientů.

V roce 1916 Americký student medicíny J. McLan studoval prokoagulant rozpustný ve vzduchu, izolovaný z jater. V tomto experimentu byl objeven dříve neznámý fosfolipidový antikoagulant. V roce 1922 Howell obdržel heparin, ve vodě rozpustný guanylát, sulfatovaný glykosaminoglykan. J. McLen byl v té době zaměstnancem laboratoře vedené Howellem.

HEPARIN (játra lat.hepar) se skládá ze zbytků N-acetyl-D-glukosaminu a kyseliny D-glukuronové (nebo její izomerní kyseliny L-iduronové), uložených v sekrečních granulích tukových buněk. V jednom granulátu je 10–15 řetězců přidáno do proteinového jádra, včetně 200–300 podjednotek monosacharidů (molekulová hmotnost peptidoglykanu je 750–1000 kDa). Uvnitř granulí podléhají monosacharidy sulfataci. Před sekrecí se heparin štěpí na fragmenty s molekulovou hmotností 5-30 kDa (průměrně 12–15 kDa) enzymem endo--D-glukuronidasou. Není detekován v krvi, protože je rychle zničen. Pouze se systémovou mastocytózou, kdy dochází k masivní degranulaci žírných buněk, se polysacharid objevuje v krvi a významně snižuje jeho koagulaci.

Na buněčném povrchu a v extracelulární matrici jsou glykosaminoglykany blízko heparinu (heparinoidy), p-heparansulfátu a dermatan sulfátu. Mají vlastnosti slabých antikoagulancií. Když se buňky zhoubných nádorů rozpadnou, heparan a dermatans se uvolňují do krevního oběhu a způsobují krvácení.

Aktivní centrum heparinu je reprezentováno pentasacharidem následujícího složení:

N-acetylglukosamin b-O-sulfát - kyselina D-glukuronová -N-sulfátovaný glukosamin-3,6-0-disulfát - kyselina 2-O-sulfátová-N-sulfátovaná glukosamin-6-O-sulfát.

Takový pentasacharid se nachází v přibližně 30% molekul heparinu, v menším počtu molekul heparanu, nepřítomných v dermatanu.

Heparin má silný negativní náboj, který mu dává skupiny ether sulfátu. Navazuje se na heparitinové receptory vaskulárního endotelu a je adsorbován na krevních destičkách a dalších krevních buňkách, což je doprovázeno porušením adheze a agregace v důsledku odpuzování negativních nábojů. Koncentrace heparinu v endotelu je 1000krát větší než v krvi.

V roce 1939 K. Brinkhousy a jeho zaměstnanci zjistili, že antikoagulační účinek heparinu je zprostředkován endogenním krevním plazmatickým polypeptidem. Po 30 letech byl tento faktor antikoagulačního systému identifikován jako antitrombin III. Je syntetizován v játrech a je to glykosylovaný jednořetězcový polypeptid s molekulovou hmotností 58-65 kDa, homologní s inhibitorem proteázy - (X | -antitrypsin.

Pouze 30% molekul heparinu s aktivním centrem pentasacharidu má afinitu pro antithrombin III a biologický účinek.

Heparin slouží jako matrice pro vazbu antitrombinu 111 k faktorům srážení a mění stereokonformaci jeho aktivního centra. Ve spojení s heparinem antitrombin III inaktivuje koagulační faktory serinové proteázové skupiny -Ha (trombin), IXa (autopothrombin II) Xa (autoprotrombin III, Stuart-Prauerův faktor) Xla (plazmatický prekurzor tromboplastinu). HPA (Hagemanův faktor), stejně jako kallikrein a plasmin. Heparin urychluje proteolýzu trombinu v 1000-2000 krát.

K inaktivaci trombinu musí mít heparin molekulovou hmotnost 12–15 kDa. pro destrukci faktoru Xa dostatečnou molekulovou hmotnost 7 kDa. Destrukce trombinu je doprovázena antitrombotickými a antikoagulačními účinky a degradace faktoru Xa je pouze antitrombotickým účinkem.

V nepřítomnosti antitrombinu III vzniká rezistence na heparin. Vrozené a získané (s dlouhodobou heparinovou terapií, hepatitidou, cirhózou jater, nefrotickým syndromem, těhotenstvím) deficiencí antitrombinu III.

Heparin ve vysoké koncentraci aktivuje druhý inhibitor trombinu, kofaktor heparin II.

Heparin má antiaterosklerotické vlastnosti:

• Aktivuje lipoproteinovou lipázu (tento enzym katalyzuje hydrolýzu triglyceridů ve složení chylomikronů a lipoproteinů s velmi nízkou hustotou);

• Inhibuje proliferaci a migraci cévní stěny a buněk hladkého svalstva.

Klinické důležitosti jiných farmakologických účinků heparinu:

• Imunosupresivní působení (porušuje spolupráci T-a fi-lymfocytů, inhibuje systém komplementu);

• Aktivace histaminu a histaminázy;

• Inhibice hyaluronidázy se snížením vaskulární permeability;

• Inhibice nadbytečné syntézy aldosteronu;

• Zvýšená funkce příštítných tělísek (plní funkci kofaktoru tkáně tohoto hormonu);

• Anestetikum, protizánětlivé, koronární expanze, hypotenzní, diuretické, draslík šetřící, hypoglykemické působení.

V 80. letech bylo zjištěno, že heparin a heparinoidy jsou dobře absorbovány v gastrointestinálním traktu pasivní difuzí, ale v sliznici jsou podrobeny částečnému odsíření, což snižuje antikoagulační účinek. V krvi se heparin váže na proteiny neutralizující heparin (glykoproteiny, faktor destiček 4) a receptory na endotelu a makrofágech. V těchto buňkách depolymerizuje a je zbavena ether sulfátových skupin, pak pokračuje v depolymerizaci v játrech heparinázou. Nativní a depolymerizované hepariny se z organismu odstraní iontoměničovou a afinitní chromatografií, membránovou filtrací a částečnou depolymerací UFH.

LMWH má molekulovou hmotnost asi 7 kDa, proto je schopen inaktivovat pouze faktor Xa, ale ne trombin. Poměr aktivity LMWH k faktoru Xa a thrombinu je 4: 1 nebo 2: 1. v UFH - 1: 1. Jak je známo, trombogenní účinek faktoru Xa je 10-100 krát vyšší než trombin. Faktor Xa, spolu s faktorem V, ionty vápníku a fosfolipidy, tvoří klíčový enzym pro konverzi protrombinu na trombin-protrombokinázu; 1ED faktor Xa se podílí na tvorbě 50ED trombinu.

LMWH nesnižuje agregaci krevních destiček, zvyšuje pružnost červených krvinek, inhibuje migraci leukocytů do centra zánětu, stimuluje vylučování aktivátoru plasminogenu tkáňového typu endotheliem, což zajišťuje lokální lýzu krevní sraženiny.

Obsahuje farmakokinetiku NMG:

• Biologická dostupnost při injekci pod kůži dosahuje 90% (u léčiv UFH - 15-20%);

• Málo se váže na krevní proteiny neutralizující heparin, endothel a makrofágy;

• Doba semi-eliminace je 1,5-4,5 hodiny, doba trvání účinku je 8-12 hodin (podávána 1-2 krát denně).

Léčiva LMWH mají molekulovou hmotnost 3,4-6,5 kDa a významně se liší svým antikoagulačním účinkem (tabulka 50.1).

Srovnávací charakteristiky léčiv s nízkomolekulárním heparinem